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He encontrado una VUS, ¿y ahora qué?

En los últimos años, las tecnologías Next-generation Sequencing (NGS) se han vuelto indispensables en el diagnóstico de enfermedades de origen genético. Sin embargo, el aumento del número de genes analizados con estas técnicas ha incrementado la probabilidad de encontrar cambios en la secuencia de ADN cuyo significado clínico se desconoce. De acuerdo a las recomendaciones de la ACMG y la AMP estos hallazgos se consideran VUS (Variants of Unknown Significance en inglés) por alguno de los siguientes motivos:

 

  • No han sido identificados previamente en otros pacientes afectados por la misma patología.
  • No está demostrado que produzcan un cambio funcional en la proteína.
  • Provocan una alteración funcional en la proteína diferente a la de otras variantes patogénicas del mismo gen.
  • Existen discrepancias de resultados entre diferentes laboratorios.

¿Y ahora qué?

Es fundamental una correcta caracterización de este tipo de variantes, puesto que una mala interpretación podría afectar de forma negativa a la salud de los pacientes. Para determinar si tienen algún grado de patogenicidad es preciso tener en cuenta:

 

  • Información publicada hasta el momento en bases de datos genéticas y publicaciones científicas.
  • La regiones genómicas  (5’UTR, exón, sitio de splicing, etc) y la conservación de la secuencias en las que se encuentran la variante.
  • Algoritmos de predicción de efecto funcional en la proteína.
  • Antecedentes familiares y el patrón de herencia.

Si con estos datos no es posible dilucidar si son o no patogénicas, las VUS no podrán ser consideradas en la toma de decisiones clínicas. En ese caso, los pacientes y familiares deberán ser incluidos en programas de seguimiento para comunicarles posibles cambios de clasificación de esas variantes que puedan afectar a su manejo clínico. Uno de los principales desafíos del diagnóstico genético es, por lo tanto, llevar a cabo la reclasificación de las VUS a través de un proceso en el que deben estar involucrados tanto clínicos e investigadores y que puede implicar:

 

  • Ensayos funcionales in vitro en modelos apropiados que permitan recapitular las alteraciones bioquímicas y las consecuencias biológicas del cambio.
  • Revisión de nuevas publicaciones científicas relacionadas con el gen en el que está la variante y la enfermedad del paciente.
  • Estudios clínicos y genéticos del mayor número de miembros de la familia, tanto afectados como sanos.
  • Registro de las VUS identificadas en bases de datos compartidas.
  • Análisis de la variante en otras regiones geográficas.

Sin embargo, a día de hoy no es posible caracterizar todas las variantes detectadas por NGS debido a que existen aún muchos interrogantes sobre el genoma humano. Es imprescindible que todos los profesionales implicados en el diagnóstico genético colaboren en la creación bases de datos que permitan un mayor conocimiento de la variabilidad genética poblacional. Además, las diferentes interpretaciones entre laboratorios ponen de manifiesto la necesidad de seguir unos estándares que garanticen la transparencia de resultados y el correcto manejo de los pacientes.