La demencia es un término general que engloba un conjunto de síntomas asociados al deterioro progresivo de funciones cognitivas como la memoria, el lenguaje, la atención, la capacidad de razonamiento o la orientación. Cuando este deterioro alcanza una intensidad suficiente para interferir con las actividades de la vida diaria, puede afectar de forma significativa la autonomía y calidad de vida de la persona.
La enfermedad de Alzheimer constituye la causa más frecuente de demencia, representando aproximadamente entre el 60 y el 80 % de los casos. Sin embargo, existen otros tipos de demencia, como la demencia frontotemporal, la demencia con cuerpos de Lewy, la demencia vascular o las formas mixtas, que pueden presentar manifestaciones clínicas similares y dificultar el diagnóstico diferencial.
Durante años se consideró que la mayoría de las demencias tenían un origen principalmente ambiental o multifactorial. Actualmente se sabe que la genética desempeña un papel relevante tanto en las formas familiares como en las esporádicas de estas enfermedades. Aunque la mayoría de los casos no se deben a una única alteración genética causante de la enfermedad, se han identificado numerosos genes asociados a un mayor riesgo o directamente implicados en el desarrollo de determinadas demencias.
Actualmente se sabe que la genética desempeña un papel relevante tanto en las formas familiares como en las esporádicas de las demencias.
Entre los genes más estudiados se encuentran APP, PSEN1 y PSEN2, responsables de formas hereditarias de enfermedad de Alzheimer de inicio precoz; APOE, cuyo alelo ε4 constituye el principal factor de riesgo genético para la enfermedad de Alzheimer esporádica; y genes como C9orf72, GRN y MAPT, estrechamente relacionados con diversas formas de demencia frontotemporal. Asimismo, variantes en genes como TREM2 se han asociado a un aumento del riesgo de desarrollar enfermedades neurodegenerativas.
¿Cuándo está indicado un estudio genético?
Las pruebas genéticas pueden ser especialmente útiles en pacientes con antecedentes familiares de demencia, casos de inicio precoz (generalmente antes de los 65 años), presentaciones clínicas atípicas o cuando existen dudas diagnósticas entre diferentes trastornos neurodegenerativos.
La identificación de una variante genética asociada a la enfermedad puede ayudar a confirmar el diagnóstico, orientar el seguimiento clínico, facilitar el asesoramiento genético a los familiares y permitir la inclusión de los pacientes en ensayos clínicos o programas de medicina personalizada.
Estudio de exoma dirigido
La heterogeneidad genética de las demencias hace que, en muchos casos, el análisis de unos pocos genes no sea suficiente para identificar la causa molecular de la enfermedad. Sin embargo, tampoco siempre es necesario recurrir a un análisis completo del exoma. En este contexto, los estudios de exoma dirigido constituyen una estrategia eficiente que combina las ventajas de la secuenciación masiva con un enfoque clínicamente orientado.
Esta aproximación consiste en secuenciar el exoma completo del paciente y centrar inicialmente el análisis bioinformático en un conjunto de genes seleccionados por su asociación conocida con las demencias o con el fenotipo clínico observado. De este modo, es posible realizar una interpretación más precisa y reducir la probabilidad de identificar hallazgos incidentales o variantes sin relevancia clínica para el motivo de estudio.
El uso de exomas dirigidos ofrece diversas ventajas en el diagnóstico genético de las enfermedades neurodegenerativas:
- Permite analizar simultáneamente un amplio número de genes relacionados con diferentes tipos de demencia, incluyendo enfermedad de Alzheimer, demencia frontotemporal y otras patologías neurodegenerativas hereditarias.
- Facilita el diagnóstico de pacientes con síntomas atípicos o con características clínicas compartidas entre distintas enfermedades.
- Posibilita la ampliación progresiva del análisis a nuevos genes cuando los resultados iniciales no son concluyentes, sin necesidad de repetir la secuenciación.
- Permite reinterpretar los datos en el futuro a medida que se descubren nuevos genes asociados a las demencias.
- Reduce los tiempos y costes asociados a la realización secuencial de múltiples estudios genéticos.
Gracias a esta flexibilidad, el exoma dirigido se ha convertido en una herramienta especialmente útil para el diagnóstico de enfermedades genéticamente complejas, permitiendo adaptar el análisis a las necesidades de cada paciente y aprovechar al máximo la información obtenida mediante la secuenciación.
DG Demencia
Exoma dirigido que analiza los genes asociados a la enfermedad de Alzheimer y a otros tipos de demencia. Análisis de SNVs, Indels y CNVs:
Conclusión
Los avances en las tecnologías de secuenciación y en el análisis genómico están permitiendo identificar nuevos genes implicados en las enfermedades neurodegenerativas y comprender mejor el papel de la genética en su desarrollo. A medida que se descubren nuevas asociaciones entre variantes genéticas y enfermedad, aumenta la capacidad para establecer diagnósticos más precisos y caracterizar mejor a los pacientes con formas hereditarias o de inicio precoz.
Aunque la mayoría de las demencias tienen un origen multifactorial, la identificación de variantes genéticas asociadas al riesgo o a la aparición de la enfermedad puede aportar información relevante para el diagnóstico, el asesoramiento genético familiar y el diseño de futuras estrategias terapéuticas basadas en la medicina de precisión.
Por ello, ante la sospecha de una enfermedad neurodegenerativa de posible origen hereditario o la existencia de antecedentes familiares relevantes, es fundamental contar con el asesoramiento de profesionales especializados en genética clínica que puedan evaluar cada caso de forma individualizada y recomendar la estrategia diagnóstica más adecuada.
BIBLIOGRAFÍA
- Bellenguez C, Küçükali F, Jansen IE, et al. New insights into the genetic etiology of Alzheimer’s disease and related dementias. Nature Genetics. 2022;54(4):412-436.
- Wightman DP, Jansen IE, Savage JE, et al. A genome-wide association study with 1.1 million individuals identifies new risk loci for Alzheimer’s disease. Nature Genetics.
- Swift IJ, Sogorb-Esteve A, Heller C, et al. Genetic testing in dementia: a practical guide for clinicians. Lancet Neurology. 2024;23(3):278-292.
- Vogrinc D, Kocijan R, Koritnik B, et al. Clinical utility of exome sequencing in neurodegenerative disorders: a systematic review. Journal of Neurology.
¿Te interesa realizar un estudio genético?
Conoce el panel DG Demencia y nuestros exomas dirigidos de Neurología.