La diabetes mellitus (DM) es un grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas por la presencia de niveles elevados de glucosa en sangre (hiperglucemia) como consecuencia de una alteración en la producción de insulina, en su acción sobre los tejidos o en ambos procesos. Se trata de una patología compleja cuya aparición está determinada por la interacción de factores genéticos y ambientales, aunque la contribución de cada uno de ellos varía en función del tipo de diabetes.
Desde el punto de vista genético, las diabetes pueden clasificarse en dos grandes grupos: diabetes poligénicas y diabetes monogénicas.
Las diabetes poligénicas son las más frecuentes y resultan de la combinación de múltiples variantes genéticas junto con factores ambientales y de estilo de vida. Dentro de este grupo se incluyen la diabetes tipo 1, una enfermedad autoinmune caracterizada por la destrucción de las células β pancreáticas productoras de insulina, y la diabetes tipo 2, que representa alrededor del 90 % de los casos en adultos y se asocia principalmente a una disminución de la sensibilidad a la insulina y/o a una producción insuficiente de esta hormona.
Por otro lado, las diabetes monogénicas son formas menos frecuentes de la enfermedad causadas por variantes patogénicas en un único gen. Aunque representan un porcentaje reducido del total de casos de diabetes, su identificación tiene una gran relevancia clínica, ya que puede influir en el diagnóstico, el pronóstico, el tratamiento y el asesoramiento genético familiar.
Hasta la fecha, se han descrito más de 30 genes implicados en distintos tipos de diabetes monogénica. Las alteraciones en estos genes pueden afectar a procesos clave relacionados con la síntesis, secreción o función de la insulina. Dentro de este grupo se incluyen la diabetes monogénica de inicio en la adolescencia o en adultos jóvenes (MODY), la diabetes neonatal monogénica y diversas formas de diabetes asociadas a síndromes genéticos complejos.
Distinguir entre diabetes poligénicas y monogénicas es fundamental, ya que un diagnóstico genético preciso puede permitir una mejor clasificación de la enfermedad y, en algunos casos, orientar hacia estrategias terapéuticas más adecuadas para cada paciente.
Genes asociados a diferentes tipos de diabetes
Diabetes poligénicas
Los genes de susceptibilidad para diabetes tipo 1 son los del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), en especial HLA-DR3,DQB1*0201 y HLA-DR4,DQB1*0302, que se encuentran en > 90% de los pacientes con DM tipo 1. Estos genes de susceptibilidad son más frecuentes en algunas poblaciones que en otras, lo que explica la mayor prevalencia de diabetes tipo 1 en ciertos grupos étnicos. Con mucha menor contribución al desarrollo de DM tipo 1 se encuentran genes no-HLA como INS, CTL4, PTPN22, IL2RA y IFIH1. Además, el desconocimiento de la implicación que tienen en el inicio y desarrollo de la enfermedad estos genes limitan su utilidad clínica.
La patogenia de la diabetes tipo 2 es compleja y mal comprendida. Al mismo tiempo, los complejos patrones hereditarios y la influencia de factores ambientales en la expresión genética hacen que la identificación de los genes implicados sea una tarea difícil. Hasta la fecha se han encontrado un número limitado de polimorfismos en los genes PPARG y KNCJ11 que están asociados al desarrollo de la enfermedad. Por su parte, estudios GWAS (Genome-wide Association Study) han permitido identificar más de 80 loci de susceptibilidad a desarrollar diabetes tipo 2.
Diabetes monogénicas
La diabetes tipo MODY representa un grupo clínicamente heterogéneo de desórdenes autosómicos dominantes, causados por mutaciones en genes implicados tanto en el desarrollo de las células β del páncreas, como en la secreción de insulina. Aproximadamente, el 90% de las diabetes tipo MODY en etnia caucásica son causadas por variantes patogénicas en los genes GCK, HNF1A y HNF4A. Mutaciones inactivantes en heterocigosis en el gen GCK (MODY 2) provocan una desregulación en la secreción de insulina dando lugar a hiperglucemia leves que no provocan complicaciones ni precisan tratamiento. Las variantes patogénicas en heterocigosis del gen HNF1A (MODY 3), causan una reducción en la secreción de insulina y representan entre el 30-60% de las diabetes monogénicas. Por su parte, las variantes patogénicas en heterocigosis en el gen HNF4A (MODY 1) son menos comunes, dando lugar a una clínica similar a la de los pacientes con mutaciones en el gen HNF1A.
En la diabetes monogénica neonatal el inicio de la enfermedad tiene lugar antes de los seis meses de vida. Aproximadamente, en el 60% de los casos se deben a variantes patogénicas en los genes ABCC8 o KCNJ11, mientras que la afectación en otros genes como PTF1A tienen mucha menor incidencia y se asocian con cuadros sindrómicos.
Por último, existen más de 80 síndromes genéticos diferentes asociados con la intolerancia a la glucosa y en algunos casos con clínica de diabetes. Los mecanismos patogénicos que están detrás de estos síndromes son muy variados e incluyen la deficiencia absoluta de insulina debido a la degeneración del páncreas (ej. pancreatitis hereditaria recidivante, fibrosis quística, síndromes de deficiencia poliendocrina etc.), la deficiencia relativa de insulina, la inhibición de la secreción de insulina (ej. feocromocitoma hereditario, síndromes asociados con catecolaminas elevadas, etc.), déficits en la interacción de la insulina con su receptor (ej. distrofia miotónica, síndromes lipoatróficos, etc.) y la resistencia relativa de insulina, como sucede en los síndromes hereditarios asociados con la obesidad.
Beneficios de realizar un estudio genético
Las diabetes monogénicas suelen presentar manifestaciones clínicas muy variables y, en muchos casos, comparten características con la diabetes tipo 1 o la diabetes tipo 2. Como consecuencia, se estima que una proporción significativa de pacientes permanece sin diagnosticar o recibe una clasificación incorrecta de su enfermedad, lo que puede repercutir en la elección del tratamiento más adecuado.
En este contexto, los estudios genéticos constituyen una herramienta fundamental para identificar las variantes patogénicas responsables de los distintos tipos de diabetes monogénica y establecer un diagnóstico preciso. Una correcta caracterización genética no solo permite confirmar el diagnóstico, sino que también puede proporcionar información relevante para el pronóstico, el seguimiento clínico y la selección de la estrategia terapéutica más adecuada para cada paciente.
Los estudios genéticos constituyen una herramienta fundamental para identificar las variantes patogénicas responsables de los distintos tipos de diabetes.
La incorporación de las tecnologías de secuenciación masiva (NGS) ha transformado el diagnóstico genético de estas enfermedades, permitiendo analizar simultáneamente múltiples genes asociados a la diabetes de forma rápida, precisa y cada vez más accesible. Actualmente, existen paneles genéticos específicos diseñados a partir de la evidencia disponible en bases de datos y recursos internacionales de referencia, como OMIM, Orphanet, ClinVar o GeneReviews, que facilitan la identificación de variantes clínicamente relevantes.
Sin embargo, dada la complejidad genética de la diabetes y la heterogeneidad de sus manifestaciones clínicas, la interpretación de los resultados debe realizarse siempre en el contexto de una evaluación clínica completa. Por ello, el asesoramiento genético previo resulta esencial para valorar los antecedentes familiares, las características clínicas del paciente y la conveniencia de realizar un estudio genético, así como para seleccionar la estrategia diagnóstica más adecuada en cada caso.
A medida que aumenta el conocimiento sobre los genes implicados en la diabetes y sobre los mecanismos biológicos que intervienen en su desarrollo, será posible mejorar la precisión diagnóstica y avanzar hacia una medicina más personalizada. La identificación de las variantes genéticas responsables de la enfermedad contribuirá a optimizar el manejo clínico de los pacientes y a desarrollar estrategias terapéuticas cada vez más adaptadas a las características individuales de cada persona.
BIBLIOGRAFÍA
- Caswell, R., Patel, K. A., & Ellard, S. (2024). Monogenic diabetes: from genetic diagnosis to precision treatment. Nature Reviews Endocrinology, 20(4), 219–234.
- Misra, S., Owen, K. R., & Ellard, S. (2024). Genetics of Monogenic Diabetes: Present Clinical Applications and Future Directions. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 12(3), 185–198.
- Delvecchio, M., Mozzillo, E., Salzano, G., Iafusco, D., & Frontino, G. (2023). Monogenic Diabetes: Diagnostic Challenges and Role of Next-Generation Sequencing. Frontiers in Endocrinology, 14, 1186248.
- Naylor, R. N., Greeley, S. A. W., Bell, G. I., & Philipson, L. H. (2023). Monogenic Diabetes in the Era of Precision Medicine. Endocrine Reviews, 44(5), 787–815.
¿Te interesa realizar un estudio genético?
Conoce nuestros estudios genéticos orientados a enfermedades que afectan a la función pancreática y al metabolismo de la glucosa.