Patricia maroño

Patricia maroño

Marketing Assistant

Papel de la genética en el diagnóstico de la Diabetes Mellitus

El término Diabetes Mellitus (DM) describe un complejo trastorno metabólico caracterizado por una hiperglucemia crónica como resultado de la insuficiente secreción de insulina y/o la disminución de la respuesta de los tejidos a la misma, lo que provoca que las concentraciones de glucosa en sangre sean anormalmente elevadas. La etiología de la enfermedad es muy diversa, y los factores de riesgo, tanto los genéticos como los ambientales que intervienen en su desarrollo, son muy diferentes para cada tipo de diabetes.

Desde el punto de vista genético podemos diferenciar dos grandes grupos; las diabetes poligénicas y las diabetes monogénicas. Dentro de las diabetes poligénicas se encuentran la diabetes tipo 1, en la que se produce una destrucción autoinmune de las células β-pancreáticas de los islotes de Langerhans productoras de insulina, y la diabetes tipo 2, el tipo más común de DM, representando aproximadamente el 90% de los casos en adultos, en la que existe una deficiencia en la producción de insulina por parte de las de las células β-pancreáticas o una falta de acción de ésta sobre las células diana.

Por su parte, las diabetes monogénicas constituyen un grupo heterogéneo y mucho menos frecuente que las poligénicas, suponiendo tan sólo un 5% de todos los casos de DM. Hasta el día de hoy se han descrito más de 30 genes en los que se han identificado variantes patogénicas que pueden afectar al proceso de síntesis de insulina, a su secreción o a su funcionalidad. Dentro de este grupo se clasifican la diabetes monogénica de inicio en la adolescencia o en adultos jóvenes (MODY), la diabetes monogénica neonatal y la diabetes monogénica asociada a síndromes complejos.

Genes asociados a diferentes tipos de diabetes
Diabetes poligénicas

Los genes de susceptibilidad para diabetes tipo 1 son los del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), en especial HLA-DR3,DQB1*0201 y HLA-DR4,DQB1*0302, que se encuentran en > 90% de los pacientes con DM tipo 1. Estos genes de susceptibilidad son más frecuentes en algunas poblaciones que en otras, lo que explica la mayor prevalencia de diabetes tipo 1 en ciertos grupos étnicos. Con mucha menor contribución al desarrollo de DM tipo 1 se encuentran genes no-HLA como INS, CTL4, PTPN22, IL2RA y IFIH1. Además, el desconocimiento de la implicación que tienen en el inicio y desarrollo de la enfermedad estos genes limitan su utilidad clínica.

La patogenia de la diabetes tipo 2 es compleja y mal comprendida. Al mismo tiempo, los complejos patrones hereditarios y la influencia de factores ambientales en la expresión genética hacen que la identificación de los genes implicados sea una tarea difícil. Hasta la fecha se han encontrado un número limitado de polimorfismos en los genes PPARG y KNCJ11  que están asociados al desarrollo de la enfermedad. Por su parte, estudios GWAS (Genome-wide Association Study) han permitido identificar más de 80 loci de susceptibilidad a desarrollar diabetes tipo 2.

Diabetes monogénicas

La diabetes tipo MODY representa un grupo clínicamente heterogéneo de desórdenes autosómicos dominantes, causados por mutaciones en genes implicados tanto en el desarrollo de las células β del páncreas, como en la secreción de insulina. Aproximadamente, el 90% de las diabetes tipo MODY en etnia caucásica son causadas por variantes patogénicas en los genes GCK, HNF1A y HNF4A. Mutaciones inactivantes en heterocigosis en el gen GCK (MODY 2) provocan una desregulación en la secreción de insulina dando lugar a hiperglucemia leves que no provocan complicaciones ni precisan tratamiento. Las variantes patogénicas en heterocigosis del gen HNF1A (MODY 3), causan una reducción en la secreción de insulina y representan entre el 30-60% de las diabetes monogénicas. Por su parte, las variantes patogénicas en heterocigosis en el gen HNF4A (MODY 1) son menos comunes, dando lugar a una clínica similar a la de los pacientes con mutaciones en el gen HNF1A.

En la diabetes monogénica neonatal el inicio de la enfermedad tiene lugar antes de los seis meses de vida. Aproximadamente, en el 60% de los casos se deben a variantes patogénicas en los genes ABCC8 o KCNJ11, mientras que la afectación en otros genes como PTF1A tienen mucha menor incidencia y se asocian con cuadros sindrómicos.

Por último, existen más de 80 síndromes genéticos diferentes asociados con la intolerancia a la glucosa y en algunos casos con clínica de diabetes. Los mecanismos patogénicos que están detrás de estos síndromes son muy variados e incluyen la deficiencia absoluta de insulina debido a la degeneración del páncreas (ej. pancreatitis hereditaria recidivante, fibrosis quística, síndromes de deficiencia poliendocrina etc.), la deficiencia relativa de insulina, la inhibición de la secreción de insulina (ej. feocromocitoma hereditario, síndromes asociados con catecolaminas elevadas, etc.), déficits en la interacción de la insulina con su receptor (ej. distrofia miotónica, síndromes lipoatróficos, etc.) y la resistencia relativa de insulina, como sucede en los síndromes hereditarios asociados con la obesidad.

Beneficios de realizar un estudio genético

La mayor parte de las diabetes monogénicas presentan una clínica heterogénea e inespecífica, por lo que se estima que un alto porcentaje de casos permanecen sin diagnosticar o se diagnostican erróneamente como diabetes tipo 1 o tipo 2. Este hecho pone de manifiesto la necesidad de contar con herramientas diagnósticas más precisas que permitan llevar a cabo una correcta clasificación de la enfermedad y que eviten diagnósticos erróneos.

Los estudios genéticos pueden ayudar a identificar las variantes patogénicas asociadas a los diferentes tipos de diabetes estableciendo, de esta manera, un diagnóstico correcto de la enfermedad que permita al clínico implementar las estrategias terapéuticas adecuadas en cada caso. El desarrollo de la tecnología de secuenciación masiva (NGS) ha permitido disminuir drásticamente el coste de los estudios genéticos y diseñar paneles que estudian de manera específica los genes con asociación clínica para diferentes enfermedades según bases de datos de referencia a nivel mundial como OMIM, Orphanet, ClinVar y GeneReviews, entre otras. En el caso específico de la diabetes, su complejidad y la inespecificidad de los síntomas con los que puede presentarse hacen necesario que cualquier estudio genético cuente siempre con un asesoramiento previo por parte de genetistas que estudien de manera exhaustiva la historia familiar y la clínica del paciente para evaluar individualmente la necesidad, o no, de realizar un análisis genético y los genes a estudiar en cada caso.

En resumen, la correcta identificación de las variantes causales y el mejor entendimiento de las interacciones entre genes, y de esos genes con el ambiente, mejorarán nuestra comprensión de la fisiopatología de la DM, así como la utilidad clínica de los marcadores genéticos de predicción disponibles, y los nuevos que se asocien con ella en el futuro, y, en consecuencia, mejorarán el diagnóstico y manejo clínico de la diabetes en beneficio de la calidad de vida de los pacientes.

  1. Castaño L. et al. Impacto del avance de la genética en el diagnóstico, el tratamiento y la prevención de la diabetes mellitus. Rev Esp Endocrinol Pediatr 2021; 12 (Suppl 2).
  2. Giraldo Ospina G. et al. Síndromes genéticos asociados a diabetes mellitus. Rev Esp Endocrinol Pediatr 2015; Volumen 6. Número 2.
  3. Brutsaert  E. Diabetes Mellitus. Manual MSD 2020.

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